曾國藩的弟弟曾貞乾帶領新招募的鄉勇到達黃州。初八日，曾貞乾在巴河拜見曾國藩。
十七日，曾國藩與諸將會奏籌議軍務折，奏稱：逆賊洪秀全盤踞金陵，陳玉成占據安慶，皆是僭號稱王的巨寇；石達開流竄侵擾湖北、廣東，顯係流寇行徑；安徽、河南等地撚軍，部眾繁多，聚散無常，亦屬流寇之流。當前首要策略，必先攻克安慶，摧毀賊軍根基，同時進擊廬州，迫使敵軍回援。現擬定四路進兵方案：第一路由宿鬆、石牌直取安慶，由臣曾國藩親自統率；第二路由太湖、潛山進攻桐城，委派多隆阿、鮑超負責。
第三路由英山、霍山進攻舒城，由臣胡林翼負責，先駐紮在湖北與安徽交界處，調度各路軍隊，同時統籌糧草運輸；第四路由商城、固始直取廬州，調回李續宜部負責。湘軍長期在長江沿岸作戰，對淮北地區的敵情和地形不太熟悉，能否繞道懷遠、蒙城以北行動，需等李續宜到任後實地考察情況，再另行上奏請示具體安排。
另附奏片稱：李續宜因母親患病請假回鄉探親，已先調其所屬各營返回湖北，準備從北路就近出發。同時上折保舉員外郎胡大任、道員厲雲官，請求皇上特旨記名候缺簡放，以示激勵。又附片奏請皇上下令浙江巡撫羅遵殿，每月籌撥餉銀四萬兩，解送湖北糧台備用。
當日，曾國藩專折上奏，為張運蘭等部收複景德鎮、浮梁戰役中的有功人員請功，並附名單請求嘉獎。另附奏片稱：江西紳士劉錫綬捐獻軍餉一萬兩，請按例給予獎勵。又上奏參將鄔世蓮申請恢複本姓歸宗一事。同時附片奏報自己眼疾未愈，兼患頭暈症狀，請求準假一月，在軍營中調養治療。
接到聖旨批覆：準予曾國藩休假一月，在軍營調養。該侍郎所率一路兵勇既需另行籌畫，而李續宜部本應獨當一麵，現又因母病告假，四路進兵計劃中已有兩路難以立即進發。麵對皖北亟待增援的局勢，確已出現緩不濟急的困境。
至於奏摺中提出的先取安慶、同時進擊廬州等策略，所謀劃的尚屬周密妥當，但恐怕說起來容易做起來難。先前諭令派出一軍，取道光州、固始、潁州，繞道懷遠、蒙城以北的部署，仍著官文、曾國藩、胡林翼認真籌議，妥善辦理。欽此。
二十四日，曾國藩率領各營拔營進入安徽，分作前後兩批依次出發。其弟曾國荃請假返回湖南。十一月初三日，曾國藩率軍駐紮在黃梅縣。
十三日，曾國藩率軍拔營進駐宿鬆縣。他統領步兵二十營、騎兵一營，委派朱品隆、李榕總領營務處事務。蕭啟江、張運蘭兩支部隊從湖南分路出境，前往兩廣地區支援剿匪。曾國藩曾兩次上奏請求調派蕭啟江部，朝廷也下旨調張運蘭部赴安徽，但均被廣西、湖南方麵奏請留用。
十九日，曾國藩上奏彙報進入安徽的日期，並陳述：蕭啟江、張運蘭兩軍均不調回，朝廷諭旨要求另籌一軍繞道淮北，此事將由臣官文會奏辦理。上月統籌四路進剿的方案，由曾國藩主筆擬定。此後各路軍情奏報，多由胡林翼主筆，曾國藩僅聯署會銜而已。
十二月，胡林翼從黃州拔營進軍英山，曾國藩的弟弟曾國葆（貞乾）隨行。曾國藩調派前隊十營，由朱品隆、李榕統領，進駐太湖縣，並委派彭山屺總理營務處事務。曾國藩與各營將領研討修築堅固營壘、深挖壕溝的方法，壕溝深達一丈五尺，他親自巡視測量，即使風雪天氣也不間斷。
這個月，曾國藩的弟弟曾國潢、曾國荃將祖父星岡公和母親王太夫人遷葬至大界新墓地。江西巡撫耆齡調任廣東。曾國藩撰寫《畢君殉難碑記》，並刻石立於景德鎮畢剛毅公陣亡之處。
這一年，和春上奏彈劾德興阿致其被免職，江北大營不再設立統帥，朝廷下詔由和春兼管。周天培在浦口陣亡。勝保因丁憂請求回京服喪。朝廷任命袁甲三為欽差大臣，與南河總督庚長共同督辦軍務，攻克臨淮關。袁甲三率部駐守該地。
鹹豐十年（庚申年），曾國藩五十歲。正月，他駐守在宿鬆大營。太平軍將領陳玉成率主力從安慶進犯小池驛，猛烈圍攻鮑超的軍營，形勢危急。曾國藩與胡林翼調派各營前往增援，並緊急下令調蕭啟江部迅速回援安徽。每逢寒風冷雨、大雪濃霧的陰霾天氣，曾國藩便整日憂心忡忡，時刻掛念前線戰況。
二十五日，多隆阿與鮑超在小池驛大敗敵軍。二十六日，清軍攻破敵軍七十餘座營壘，收複太湖、潛山兩座縣城，殘敵向南逃竄。曾國藩的叔父高軒公在家中去世。
蕭啟江率軍抵達長沙，駱秉章命其增援安徽。曾國藩因陳玉成部敗退，安徽軍情緩解，且蕭啟江部已多次奉旨入川，便發函湖南令其停止東進。蕭啟江於是率軍經常德進入四川。同月，張國梁攻克長江沿岸敵軍堡壘，袁甲三收複鳳陽府城，而潁州府又被敵軍攻陷。
石達開占據廣西慶遠府，分兵侵擾湖南、廣東邊境。
二月初五日，曾國藩接到叔父高軒公去世的訊息，悲痛萬分，眼疾再次加重。初六日，他專門上奏摺謝恩年終賞賜，並派專人將曆年籌餉勸捐剩餘的部監執照一百八十七張隨折上繳。同時附片奏報：官軍大捷，計劃分路進剿，但因自己眼疾複發，又得知叔父曾驥雲病故的訊息，請求準假四十日，在軍營調養。初七日，曾國藩進入宿鬆縣城，設立靈堂服喪，穿戴喪服守製十四日。其弟曾國葆（貞乾）從太湖軍營趕來，在靈堂完成祭奠禮儀。
官文與胡林翼聯名上奏小池驛大捷及收複太湖、潛山兩縣之功，朝廷下諭嘉獎：官文、胡林翼、曾國藩統兵進剿，指揮得當，著令吏部優先議功行賞。欽此。
二十日，曾國藩除喪服返回軍營。
曾國藩每天黎明就出營巡視防禦工事，按時檢閱部隊操練，即使軍務繁忙文書往來不斷，仍堅持研讀經史。這個月開始編選《經史百家雜鈔》，以展現古文的源流演變，大致遵循桐城派姚鼐的選文標準並加以擴充。李續宜休假結束返回湖北，隨即趕赴前線大營。
張國梁率軍進攻南京上下關的太平軍營壘，成功將其攻克。
皖南的太平軍攻陷涇縣和廣德州，隨後竄入浙江境內。張玉良從金陵大營分兵前往浙江增援。
二十七日，杭州省城失守，羅遵殿（諡號壯節）等人戰死殉國。
三月初一日，清軍探明安慶城內太平軍的兵力虛實及城外防禦工事的佈防情況，最終製定出攻城計劃。
初五日，李續宜前來商議，籌劃分兵進剿事宜。最終決定由曾國藩所部圍攻安慶，多隆阿部圍攻桐城，李續宜率軍駐紮青莫塥作為後援。
鮑超因舊傷複發，請假返回原籍休養。
二十六日，曾國藩調遣所轄吉字等營開赴安慶前線。
這個月，杭州將軍瑞昌率領駐防八旗堅守滿城，太平軍久攻不下。提督張玉良率援軍趕到，收複杭州省城，隨後又收複廣德州。太平軍轉而攻陷建平、東壩、溧陽，並集結皖南主力會聚於金陵一帶。
閏三月初五日，曾國藩上奏摺謝恩朝廷給予的優敘嘉獎。同時上奏景德鎮、浮梁戰役中保舉文官的名單，按照吏部要求詳細列明各官員的功績。
十一日，曾國藩會同其他官員上奏湖北、安徽軍情戰況的奏摺，同時上奏請求嘉獎在小池口擊退援敵、收複太湖和潛山三場戰役中有功的將士，並附上請獎名單。
十四日，撰寫《何君殉難碑記》，並將石碑立於英山縣何文貞公殉難之處。
二十二日，曾國藩完成《經史百家古文雜鈔》的編纂工作，並從中精選四十八篇作為簡本。他寫信回家，將自家居所命名為八本堂，並列出八條根本準則：讀書以字義解釋為基礎，作詩作文以聲韻格調為基礎，侍奉父母以使其歡心為基礎，養生以減少惱怒為基礎，立身處世以不說虛妄之言為基礎，居家生活以不晚起為基礎，為官以不貪錢財為基礎，行軍作戰以不擾民為基礎。
二十六日，李元度前來拜見曾國藩。曾國藩委派他負責管理宿鬆大營的軍務工作。
二十七日，曾國藩的弟弟曾國荃抵達軍營。曾國藩命令他率領士兵進攻安慶集賢關的太平軍據點。
左宗棠從英山前來與曾國藩會麵。
這個月，太平軍攻破江南大營，清軍潰敗退守丹陽。張忠武公張國梁戰死，欽差大臣忠壯公和春負傷，在滸墅關去世。太平軍攻占丹陽縣，進犯常州府城。兩江總督何桂清退守常熟，江浙地區進入緊急戒備狀態。朝廷下詔命曾國藩傳令荊州將軍都興阿火速趕赴江北，處理軍務。
四月，接到皇帝諭旨：江浙局勢危急，存亡繫於一念之間。曾國藩現駐軍安慶，若能會同楊載福率領水陸各軍，迅速從東流、建德一帶分兵進剿蕪湖，並進入寧國境內，以分散敵軍兵力而保全蘇州、常州，對東南大局實有重大裨益。隻是安慶敵軍勢力較強，曾國藩能否放棄安慶而東進，著其審時度勢，隨機應變，儘快上奏。有人奏稱左宗棠熟悉軍事形勢，善於運籌帷幄，所到之處皆能克敵製勝。現今敵軍猖獗，東南地區遭受蹂躪，請酌情任用等語。是否應讓左宗棠繼續在湖南原籍協助辦理團練事務，還是調往曾國藩軍營，使其才能得以充分發揮，以收人儘其用之效，也著曾國藩酌情處理。欽此。
初二日，羅壯節公的靈柩從浙江運回宿鬆，曾國藩派兵列隊迎接護送。不久後，他與胡林翼一同前往羅家祭奠。
十三日，曾國藩緊急上奏回覆：臣所率軍隊僅萬餘人，兵力薄弱。若全部調往蕪湖，則桐城部隊將難以獨立支撐。左宗棠剛毅明達、吃苦耐勞，精通兵法。在此急需用人之際，無論委派何種職務，隻要朝廷明發諭旨，他必定感恩圖報。另附奏片說明：臣眼疾未愈，肝病又發，軍中缺乏知名將領，擬調張運蘭部前來增援，以充實兵力。
左宗棠在軍營中停留二十天，日夜與曾國藩暢談東南戰局，共同籌劃補救時局的辦法。十八日，左宗棠返回湖南招募兵勇，朝廷下旨授予其四品京堂候補銜，協助辦理軍務。
二十日，曾國藩稽覈覈定報銷文書。太平軍攻陷常州府城，隨後又攻占蘇州省城，江蘇巡撫徐有壬（諡號莊湣）殉難。朝廷下諭旨：曾國藩計劃攻取安慶，重兵圍困堅城，即使能攻克安慶，但蘇州、常州失守，也是得不償失。如今全域性潰敗，補救更加困難。當前首要任務應是保衛蘇州、常州。命官文、曾國藩、胡林翼仔細商議，妥善謀劃統籌全域性等事宜。欽此。
當時京城尚未得知蘇州、常州已經失陷的訊息。曾國藩接到諭旨後，與胡林翼商議，表示蘇州、常州已經失守，救援已來不及。根據安慶各營繳獲的太平軍首領陳玉成文書，陳玉成計劃在秋季分兩路大舉進犯湖北、江西。曾國藩建議集中江西、湖南、湖北三省兵力，全力防禦陳玉成秋季的大規模進攻。若能合力擊退敵軍，再分兵東進，收復甦州、常州。同時，他還與江西、湖南巡撫商議此事。
太平軍從蘇州進犯浙江，攻陷嘉興府，張玉良率軍退守杭州。朝廷下旨：將何桂清革職查辦，暫由張玉良代理欽差大臣職務，統領江南各路軍隊。又下諭旨：加封曾國藩兵部尚書銜，命其立即趕赴江蘇，代理兩江總督。欽此。再下諭旨：當前軍情緊急，曾國藩向來顧全大局，不畏艱險，務必日夜兼程趕往前線，保衛蘇州、常州，逐步收複失地。望其重振軍威，剿滅叛軍，朕寄予厚望。欽此。
本月，蕭翰慶（諡號壯節）奉命率軍增援浙江，在湖州戰死。蕭啟江（諡號壯果）在四川省城去世。胡林翼上奏請求派左宗棠入蜀接掌湘軍指揮權。劉長佑、蔣益澧率軍攻克廣西慶遠府城，太平軍殘部逃往貴州境內。五月初三日，曾國藩上奏摺謝恩，正式署理兩江總督職務。同時緊急上奏摺，彙報統籌全域性的戰略部署及當前軍事行動概況。
曾國藩在奏摺中陳述：目前安慶前線部隊已逼近城下，此戰事關淮南全域性，更是日後收複金陵的關鍵，不可輕易撤軍。臣蒙受皇恩，暫代兩江總督之職，必須率軍渡江，駐守南岸，以穩定江浙民心，同時聲援徽州、寧國。無論兵力多寡、將領強弱，臣職責所在必須南渡，不敢有絲毫延誤。
計劃在長江南岸分兵三路：第一路從池州進軍蕪湖，與楊載福、彭玉麟的水師就近聯絡；第二路從祁門進攻溧陽，與張芾、周天受等部就近聯絡；第三路駐守廣信，直至衢州，與張玉良、王有齡等部就近聯絡。臣已致函與官文、胡林翼商議，調撥一萬人先行出發，同時派遣官員回湖南增募精銳部隊，迅速趕赴前線，以便分派調度。
至於糧餉軍械供應，必須以江西、湖南為根本。臣已與兩省巡撫商議，請其竭儘全力在兩個月內完成江西、湖南、湖北三省的防務部署。待防禦體係初步穩固後，方可展開進攻。同時上奏請求起用因養親告假回鄉的道員沈葆楨，命其速赴江西，繼續負責廣信防務。另附奏摺陳述考察海運漕糧事宜，並建議保護鹽場稅收之利。
另附奏摺請求朝廷下旨，命湖南巡撫火速催促張運蘭部取道江西，趕赴饒州一帶待命。同時上奏委派道員李元度速往湖南，另行招募三千平江新勇，與饒廷選所部五營平江勇合編為一軍，負責廣信、衢州一線的防剿任務。
另附奏摺請求在江西設立糧台，委派江西佈政使總辦，並增派數名道員、知府協助辦理。自鹹豐三年至十年五月期間的軍費開支，由臣分作三案造冊報銷。自接任兩江總督後，即改由江西佈政使司統一辦理報銷事宜，以明確責任歸屬，避免賬目混淆。
另在江西設立全省牙厘總局，選派大員專管征收事務。此後江西錢糧漕銀由巡撫負責征收，用於發放本省兵勇糧餉；牙厘稅項則由臣經收，專供出境作戰部隊軍餉開支。奏疏呈上後，奉上諭：曾國藩所奏統籌全域性及各項辦理方案，甚為妥當！即照所請施行。胡林翼保舉之左宗棠，前已降旨賞四品京堂銜，命其襄辦曾國藩軍務。欽此。
又奉上諭：曾國藩現署理兩江總督，軍務與地方政務均責無旁貸。所請調派張運蘭一軍，今日已傳諭駱秉章，命其飭令該道員速赴署理總督軍營聽候調遣。欽此。公自接奉署理兩江總督諭旨後，即與胡林翼公函商籌兵籌餉事宜。
籌措軍餉以江西為根本，調集兵力以兩湖為根本。調遣鮑超所部六千人、朱品隆與唐義訓所領二千人、楊鎮魁所領一千人，渡江南下駐守徽州祁門。圍攻安慶的部隊仍堅守營壘不撤，由公之弟曾國荃負責指揮攻剿事宜。
六月初六日，派專人遞呈恭賀萬壽聖節的奏摺。同時上專摺奏報曆年軍需開支、發放官兵勇丁餉銀米糧等款項，已按例造冊分送戶部與六科道覈銷。自鹹豐三年起至六年十二月止，此為第一案報銷清冊。
初九日，李元慶返回平江招募鄉勇。
十五日，公乘船啟程。朱品隆等部拔營，由陸路行至華陽鎮渡江，約定在祁門會合。
十六日，船泊老州頭，宿鬆縣數千名士紳百姓在江岸設宴送行。
十七日，緊急上奏，先行回覆諭旨並呈報起程日期，同時另具奏摺稱：已預先籌劃組建三支水師，待皖南賊勢稍穩，即分頭試辦。查淮揚裡下河一帶盛產稻米，而鹽場更是利稅重地，若不儘快在淮安組建水師，趕造戰船、購置火炮，實有難以保全之危。
要攻克金陵，必須先奪取蕪湖；要奪取蕪湖，必須在寧國另建一支水師，控製固城湖、南漪湖等水域，與外江的水師形成夾擊之勢。蘇州失陷後，四麵環水，敵軍若憑藉河道防守，陸軍將無路可進。要進攻蘇州，必須在太湖另建一支水師。
這三項都是當前的緊要任務，如果力量不足以同時兼顧，就優先組建淮揚、寧國兩支水師；若仍力有不逮，則集中力量先組建淮揚一支。江蘇本是財稅重地，如今幾乎全境淪陷，若不設法保全，東南地區的財源將儘數喪失。
另附奏片保舉彭玉麟辦事果敢，立誌清苦，確有忠烈之士的風範，如需興辦水師，將再行奏請朝廷委派；湖南道員李瀚章廉潔正直、樸實忠誠，辦事精明乾練，請準其以道員身份改調江西，遇缺即用，與署理佈政使李桓共同辦理江西全省牙厘事務。
另附奏片請求戶部查明京城糧倉現存米糧數目，行文告知臣，以便根據情況緩急，妥善籌劃。又奏請調派下遊水師總兵吳全美、李德麟所率戰船，分彆駐守狼山、福山、焦山、瓜洲一帶江麵，與揚州陸軍相互策應，嚴防賊船渡江北竄，以保全裡下河地區為首要任務。
另奏稱：湖北省乃軍事要衝，占據長江上遊險要地勢，關係全域性安危。一旦有失，南方六省奏報便無法送達京城。臣與都興阿已從該省調撥兵勇萬餘人、軍餉數萬兩，湖北現已力竭難支。懇請朝廷今後不再抽調該省兵勇，使官文、胡林翼等人得以勉力維持，避免重蹈金陵覆轍，實乃天下大幸。
二十日，李瀚章前往江西辦理牙厘局事務。曾國藩乘船停泊於華陽鎮，彭玉麟前來拜見。